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Il numero delle PBP varia a seconda delle specie batteriche: per lE. Esse sono identificate con i numeri 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 e 6. Le PBP 1, 2 e 3 sono delle transpeptidasi essenziali per la vitalit della cellula batterica. Le PBP 4, 5 e 6 sono delle carbossipeptidasi la loro fissazione da parte delle beta-lattamine non si traduce in una modifica morfologica. Tutte le PBP sono enzimi polipeptidici transpeptidasi, carbossipeptidasi, endopeptidasi che hanno un peso moleco- lare progressivamente decrescente da a Tabella 3.

A concentrazioni molto basse di beta-lattamine inferiori alla MIC dei batteri si ha la fissazione alla PBP per la quale laffinit della stessa pi forte. Se si aumenta la concentrazione della beta-lattamina, altre PBP vengono fissate effetto morfologico concentrazione dipendente. Per la maggior parte delle beta- lattamine la fissazione pi ampia pur esistendo unaffinit massima per una sola PBP, per esempio: - la penicillina G e lamoxicillina hanno maggiore affinit per la PBP 1b ma, con laumentare della concentrazione, si legano anche alla PBP 3 con formazione di sferoplasti e lisi batterica rapida; - limipenem lega le PBP 2 e 1b; - lampicillina, le cefalosporine, i monobattamici hanno pi affinit per la PBP 3, con formazione di forme filamen- tose senza sepimentazione.

Questa fissazione porta allarresto della sintesi del peptidoglicano e quindi della crescita batterica, il che corrispon- de alleffetto batteriostatico delle beta-lattamine. Leffetto battericida dovuto alla liberazione delle autolisine, per relargage degli acidi lipoteicoici, inibitori delle autolisine, che permettono alla mureina idrolasi di idrolizzare la mureina e di provocare la rottura della cellula batterica. I germi che non posseggono autolisine sono inibiti dagli antibiotici, ma non uccisi fenomeno della tolleranza.

La modalit dazione delle beta-lattamine inibizione della sintesi della parete batterica spiega la loro inefficacia sui batteri non muniti di parete e su quelli a localizzazione intracellulare: Chlamidya, Mycoplasma, Rickettsia. La modifica per mutazione di alcune PBP comporta una diminuzione o perdita dellaffinit della beta-lattamina per una o pi PBP oppure la comparsa di una nuova PBP ad affinit molto bassa per la beta-lattamina: PBP 2a per lo stafilococco, PBP 1c per lo pneumococco resistenza da perdita di affinit del bersaglio per le beta-lattamine.

Le beta-lattamine non presentano effetto post-antibiotico PAE sui bacilli Gram negativi. Resistenze batteriche Le resistenze batteriche alle beta-lattamine riconoscono molteplici meccanismi: A linattivazione enzimatica per idrolisi da produzione di beta-lattamasi di gran lunga il meccanismo pi frequen- te. Questo si riscontra soprattutto con certi germi: stafilococchi, Neisseria, Haemophilus, Moraxella catarrhalis, enterobatteri; B limpossibilit di accesso della beta-lattamina alle PBP per modificazione o impermeabilit delle porine di mem- brana una sorta di canali acquosi attraverso cui si realizza il passaggio delle beta-lattamine e di altri antibiotici nella cellula batterica , soprattutto le porine OmpF ed OmpC per i batteri Gram negativi.

Le specie batteriche esclusivamente Gram negativi che presentano dei mutanti per le porine sono resistenti a tutte le beta-lattamine, ad eccezione dellimipenem; C alterazioni quantitative e qualitative del bersaglio le PBP alcuni mutanti possono giungere alla sostituzione della PBP bersaglio per acquisizione di unaltra PBP o per perdita dellaffinit delle PBP per le beta-lattamine; D linattivazione ad opera delle beta-lattamasi, per idrolisi del legame aminico a livello del loro nucleo beta-lattamico, comporta la perdita dellattivit antibatterica delle beta-lattamine per trasformazione in acido penicillanico o cefalosporanico, inattivi.


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Vengono identificate di continuo le beta-lattamasi prodotte da batteri Gram positivi e Gram negativi, compresi Legionella, Mycobacteria, Streptomyces. Le beta-lattamasi si distinguono in base ad alcune diverse caratteristiche: 1 Secondo la loro localizzazione genetica: origine cromosomica o extracromosomica Tabella 3. Lo stesso batterio pu essere munito di beta-lattamasi plasmidiche o cromosomiche.

Le beta-lattamasi plasmidiche dei batteri Gram positivi sono inducibili, trasferite per trasduzione o coniugazione batteriofagi. Le cefalosporinasi cromosomiche di classe I sono anchesse inducibili. Contrariamente alle beta-lattamasi dei bacilli Gram negativi, che restano localizzate nello spazio periplasmatico dietro la membrana esterna dei batteri, le beta-lattamasi dei batteri Gram positivi stafilococchi, Clostridium sono escrete nellambiente extracellulare esoenzimi. Si tratta soprattutto di penicillinasi, pi spesso inducibili, secrete principalmente dagli stafilococchi e portate dai plasmidi.

Le beta-lattamine idrolizzate da queste beta-lattamasi sono la penicillina G, le aminopenicilline, le carbossi- ed ureidopenicilline, mentre le penicilline antistafilococciche e la maggior parte delle cefalosporine sono stabili alle penicillinasi stafilococciche. Le beta-lattamasi di Nocardia e dei micobatteri idrolizzano a loro volta penicilline e cefalosporine.

Questultimo fenomeno ulteriormente favorito dalla penetrazione lenta di certe beta-lattamine attraverso le porine di membrana. Per i batteri Gram positivi il livello di resistenza in relazione alla densit della popolazione batterica: pi essa elevata, pi la quantit di beta-lattamasi alta e tanto maggiore la resistenza batterica. Le beta-lattamasi liberate allesterno delle cellule batteriche da certi germi stafilococchi, H. Per i batteri anaerobi, le beta-lattamasi sono costituite sia da penicillinasi Clostridium, Fusobacterium sia, per la maggior parte, da cefalosporinasi cromosomiche e costitutive Bacteroides.

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Le cefalosporinasi classe 1, classe 6 idrolizzano preferenzialmente cefalosporine di prima generazione e, in minor misura, le aminopenicilline, le ureidopenicilline e le associazioni con un inibitore delle beta-lattamasi, ma non le carbossipenicilline. I batteri Gram negativi producono una maggiore variet di beta-lattamasi pi di 30 rispetto ai Gram positivi.

Esse sono pi eterogenee sul piano genetico. In un gran numero di bacilli Gram negativi le cefalosporinasi cromosomiche di classe I sono prodotte in minore quantit e la loro regolazione sotto il controllo negativo di un repressore. Nei mutanti attivi stabili selezionati dalle beta-lattamine, si ha una iperproduzione permanente di cefalosporinasi atti- vate di classe I che si accumulano nello spazio periplasmatico della cellula batterica a causa dellinattivazione del repressore.

Questa iperproduzione indipendente dalla presenza della beta-lattamina, che non fa altro che selezio- nare questi mutanti preesistenti modificazione genotipica. Tali mutanti derepressi stabili presentano una resisten- za crociata a tutte le beta-lattamine, comprese le cefalosporine di 3 a generazione, ad eccezione dellimipenem.

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Il dato pi recente riguardo le resistenze batteriche attraverso lidrolisi operata dalle beta-lattamasi plasmidiche la resistenza acquisita alle cefalosporine di 3 a generazione ed ai monobattami, soprattutto presso i servizi di riani- mazione medico-chirurgica. La maggioranza dei ceppi produttori di beta-lattamasi plasmidiche a spettro allargato tipo III, classificazione di Richmond-Sykes appartengono soprattutto a Klebsiella pneumoniae, specie fino ad ora molto sensibile alle cefalo- sporine. Questa resistenza plasmidica e non inducibile e pu, quindi, essere trasmessa ad altri enterobatteri.

Queste nuove beta-lattamasi idrolizzano tutte le beta-lattamine, ad eccezione delle cefamicine, dellimipenem e del latamoxef. Ricordiamo che vi sono delle beta- lattamine che si comportano allo stesso tempo anche come inibitori delle beta-lattamasi latamoxef, aztreonam. Gli inibitori attuali delle beta-lattamasi acido clavulanico, sulbactam, etc inibiscono la maggior parte delle beta- lattamasi plasmidiche, comprese le nuove beta-lattamasi a spettro antibatterico allargato, ma non le cefalosporinasi di classe 1.

La ricerca delle beta-lattamasi facile per certi germi, dove questi enzimi diffondono rapidamente attraverso la parete batterica. Esistono delle tecniche rapide per evidenziarle, che possono sostituire lantibiogramma. Per contro, la ricerca delle beta-lattamasi pi indaginosa quando trattasi di enterobatteri e di Pseudomonas in quanto questi, trovandosi nello spazio periplasmatico, non diffondono che lentamente attraverso la parete, per cui, per poterle evidenziare, necessario distruggere la parte batterica con gli ultrasuoni.

In base alla capacit di induzione delle beta-lattamasi, le beta-lattamine possono essere classificate in due categorie: 1 beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi cefalosporinasi cromosomiche di classe I prodotte da enterobatteri, Citrobacter, Serratia, Proteus indolo-positivo, Pseudomonas. Queste beta-lattamasi non sono ini- bite dagli attuali inibitori delle beta-lattamasi acido clavulanico, etc.

Le beta-lattamine induttrici possono essere ulteriormente distinte in due categorie: a beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi, ma allo stesso tempo molto labili alle beta-lattamasi da esse indotte in virt di questo fatto i batteri citati sono resistenti a queste beta-lattamine penicillina G, aminopenicilline, la maggior parte delle cefalosporine di 1 a generazione, cefamandolo; b beta-lattamine potenti induttrici delle beta-lattamasi cefalosporinasi di classe II , ma allo stesso tempo stabili alle beta-lattamasi da esse indotte: cefamicine, latamoxef, imipenem, acido clavulanico.

Questa resistenza indotta compare precocemente nel corso del trattamento. Paradossalmente, le beta-lattamine deboli induttrici delle beta-lattamasi e sensibili allidrolisi operata da queste ultime, si comportano come selettori di mutanti batterici derepressi stabili, responsabili delle resistenze che compaiono nel corso del trattamento; invece le beta-lattamine fortemente induttrici delle beta-lattamasi esem- pio: imipenem non selezionano mutanti derepressi stabili e mantengono la loro attivit su di essi forse grazie al loro elevato potere di penetrazione attraverso le porine batteriche.

Per contro, se il ceppo batterico inducibile, il trattamento deve preferire una beta-lattamina debole induttrice delle beta-lattamasi, per esempio una carbossi- od una ureidopenicillina.

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Linduzione delle beta-lattamasi pu essere evitata associando un aminoside o con unassociazione tra un inibi- tore delle beta-lattamasi ed una beta-lattamina labile alle beta-lattamasi. Linduzione delle beta-lattamasi spiega anche lantagonismo osservato con certi germi Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas , quando si associano due beta-lattamine, di cui una potente induttrice delle beta-lattamasi cefamicina, imipenem e laltra debole induttrice, o potente induttrice, ma labile alle beta-lattamasi: per esem- pio ureidopenicilline, cefalosporine di 3 a generazione.

ANTIBIOTICI vademecum

In base alla loro capacit di produzione di beta-lattamasi, i microrganismi batterici possono essere classificati in due categorie: - batteri deboli produttori o non produttori di beta-lattamasi: E. In base alle beta-lattamasi secrete dai batteri, si possono distinguere: - le penicillinasi inducibili degli stafilococchi; - le penicillinasi plasmidiche di Neisseria, H. Acinetobacter - le cefalosporinasi dei mutanti iperproduttori degli stessi germi.

Queste si riscontrano soprattutto con lo Pseudomonas e enterobatteri, ma non con i batteri Gram negativi. La membrana esterna, tipica dei batteri Gram negativi, globalmente idrofoba, formata da fosfolipidi e da lipopo- lisaccaridi, costituisce una barriera di permeabilit per numerosi antibiotici, soprattutto lipofilici: macrolidi, aci- do fusidico. Per contro, per gli antibiotici idrofili come le beta-lattamine, la permeabilit della membrana esterna dei batteri dipende essenzialmente dalla composizione quantit e stato funzionale delle porine, proteine trans- membrana che formano dei canali che attraversano la membrana esterna.

La resistenza batterica pu essere dovuta, per esempio nellE. Tra le beta-lattamine, quelle che posseggono una maggiore velocit di penetrazione attraverso le porine sono i carbapenemi, la cefaloridina e la cefalexina, cio le beta- lattamine di piccole dimensioni, a struttura compatta e con carica neutra zwitterioni. Per contro, le beta- lattamine dianioniche - - carbossipenicilline, ceftriaxone, aztreonam, sono beta-lattamine a penetrazione lenta attraverso i pori. Per lo Pseudomonas aeruginosa resistente allimipenem, la resistenza batterica dovuta alla mancata penetrazione delle beta-lattamine attraverso una particolare porina e non allidrolisi da parte delle beta-lattamasi.

Le beta-lattamine a rapida penetrazione sono meno interessate dallaumento di produzione delle beta-lattamasi, perch la velocit di penetrazione supera quella di idrolisi da parte delle beta-lattamasi. Si tratta di mutanti batterici muniti, a livello della membrana citoplasmatica, di PBP a ridotta affinit per le beta-lattamine o di PBP bersaglio sostituite con altre PBP. Questo tipo di resistenza stata descritta soprattutto con i cocchi Gram positivi: stafilococchi meti-R, pneumococchi, enterococchi, e con Neisseria gonorrhoeae, H.

Lesempio pi conosciuto quello degli stafilococchi meti-R resistenza intrinseca, eterogenea, cio solo una frazione della popolazione batterica esprime questa resistenza. La sintesi della PBP-2 A inibita dallassociazione della fosfomicina con una beta-lattamina, associazione ad effetto sinergico sugli stafilococchi meti-R. Un altro esempio di resistenza per diminuzione dellaffinit per le PBP quella degli pneumo- cocchi resistenti alla penicillina G, degli enterococchi e dellE.

Le implicazioni della resistenza alle beta-lattamine per alterazione delle PBP sono: - a sensibilit ridotta di certi germi alle penicilline ed alle cefalosporine; - lassenza di correlazione tra i test di sensibilit in vitro e lattivit in vivo delle beta-lattamine. Si tratta soprattutto del fenomeno della tolleranza di certi ceppi batterici alle beta-lattamine che si traduce nella scomparsa degli effetti battericidi di queste ultime con preservazione del loro effetto batteriostatico.

La tolleranza pu essere genetica o fenotipica ed dovuta alla soppressio- ne od alla inibizione, per mutazione, degli enzimi autolitici dei batteri. Essa si osserva con i batteri Gram positivi: stafilococchi, streptococchi, pneumococchi, Listeria. Si pu avere una tolleranza crociata tra beta-lattamine ed altri antibiotici battericidi interferenti con la biosintesi della parete cellulare: vancomicina, teicoplanina, fosfomicina.

In caso di ceppi tolleranti, lutilizzazione di associazioni di antibiotici battericidi indispensabile. I batteri possono diventare resistenti grazie a molti meccanismi quali: effetti delle beta-lattamasi aumentati a causa della diminuzione della permeabilit delle porine che fanno in modo che anche piccole quantit di beta- lattamasi siano sufficienti a garantire una resistenza batterica.

In questi ultimi anni si documentata lemergenza di resistenze ad alcune beta-lattamine penicillina G, aminopenicilline , anche da parte di specie batteriche che fino ad oggi erano rimaste sensibili: pneumococchi, streptococchi, Pasteurella. Riassumendo, laumento recente delle resistenze batteriche alle beta-lattamine soprattutto in ambiente ospedalie- ro dovuto principalmente: - allestensione dellattivit delle beta-lattamasi plasmidiche di alcuni germi verso nuove beta-lattamine : cefalo- sporine di 3 a generazione, aztreonam, imipenem; - alle cefalosporinasi di classe I, indotte o prodotte da ceppi mutanti derepressi stabili di alcuni microrganismi, iperproduttori di cefalosporinasi; - a mutazioni delle PBP.

Classificazione Si distinguono generalmente diverse sottoclassi di penicilline: a penicilline naturali estrattive: penicillina G con i suoi sali ed i suoi esteri, penicillina V Figura 3. Unaltra classificazione basata sulla loro stabilit o resistenza allidrolisi ad opera delle beta-lattamasi: a penicilline resistenti allidrolisi da parte delle beta-lattamasi: penicilline antistafilococciche, stabili alle penicillinasi dei cocchi Gram positivi: temocillina, stabile alle beta-lattamasi dei bacilli Gram negativi. Figura 3. In base al loro spettro dazione si distinguono: - le penicilline a spettro ristretto: penicilline antistafilococciche: cocchi Gram positivi temocillina, amdinocillina: enterobatteri - le penicilline a spettro medio: penicillina G e V: cocchi Gram positivi e cocchi Gram negativi, bacilli Gram positivi, anaerobi ad eccezione dei Bacteroides , Treponema e Leptospira.

Uno spettro quasi completo assicurato dallassociazione di una aminopenicillina con un inibitore delle beta- lattamasi, ad eccezione dello Pseudomonas e degli enterobatteri produttori di cefalosporinasi cromosomiche di classe I.


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Composizione chimica La benzilpenicillina penicillina G viene ottenuta per fermentazione dal Penicillium chrysogenum, a partire da un precursore, lacido para-aminofenilacetico; la penicillina V, invece, da un altro precursore, lacido fenossiacetico. Il nucleo comune di tutte le penicilline semisintetiche lacido 6-aminopenicillanico 6-APA.

Attualmente il 6-APA viene ottenuto per azione di una amidasi batterica che stacca la catena laterale della penicil- lina G estrattiva. La natura delle sostituzioni nella catena laterale del nucleo beta-lattamico in C 6 influenza soprattutto lo spettro e lintensit dellattivit antibatterica delle penicilline; esempio: - una catena laterale voluminosa in posizione 6-amino penicilline antistafilococciche assicura lattivit sugli stafilococchi produttori di penicillinasi; - lattivit sugli enterobatteri aumentata per sostituzione alfa-aminica in C 4 aminopenicilline e lattivit sullo Pseudomonas conferita da una sostituzione alfa-carbossi carbossipenicillina o alfa-ureido in C 6 ureidopenicilline.

Lesterificazione del gruppo carbossilico in posizione 3 delle aminopenicilline da origine a profarmaci con migliore assorbibilit per via gastroenterica come bacampicillina, pivampicillina, talampicillina che idrolizzati ad opera delle esterasi delle cellule parietali intestinali, liberano lampicillina.

Contrariamente alle cefalosporine, le penicilline non presentano sostituzioni sul gruppo carbossilico del nucleo tiazolidinico, salvo che per i profarmaci destinati ad assicurare un assorbimento gastroenterico esteri dellampicil- lina e del mecillinam. Unaltra differenza chimica data dal fatto che il gruppo aminotiazol-metossi-imina, che ha rivoluzionato le cefa- losporine sostituzione in C 7 non si inserisce sul nucleo delle penicilline. Infine, la sostituzione 6-alfa-metossi corrispondente al gruppo 7-alfa-metossi delle cefamicine e degli oxacefemi; vedi cefalosporine che assicura la resistenza allidrolisi da parte delle beta-lattamasi, non si ritrova tra le penicilline eccetto che sulla temocillina.

Tutte le penicilline sono idrofile, tuttavia le penicilline a spettro ristretto penicilline antistafilococciche e gli esteri dellampicillina lo sono in minor misura. Le penicilline estrattive sono ancora dosate in unit biologiche U.